سندرم ترانس‌تایرتین آمیلوئیدوزیس (ATTR)

  ترانس‌تایرتین پروتئینی است که عمدتاً در کبد ساخته می‌شود و نقش اصلی آن حمل هورمون تیروکسین و رتینول (ویتامین A) است. در این بیماری، جهش‌های ژنتیکی یا فرآیندهای وابسته به سن باعث ناپایداری ساختار این پروتئین شده و تجمع غیرطبیعی آن منجر به تشکیل رسوبات فیبریل‌های آمیلوئید می‌شود.
این رسوبات عمدتاً در سیستم عصبی محیطی، شامل اعصاب حسی و خودکار (اتونومیک)، و همچنین در عضله قلب تجمع یافته و عملکرد آن‌ها را مختل می‌کنند. آسیب به اعصاب محیطی باعث بروز نوروپاتی محیطی با علائمی مانند کاهش حس لمس، درد، دما و ضعف عضلانی می‌شود. همچنین، درگیری سیستم عصبی خودکار می‌تواند منجر به اختلال در تنظیم فشار خون، ضربان قلب، عملکرد گوارشی و سایر فرآیندهای خودکار بدن گردد.
سندرم ATTR به دو نوع اصلی تقسیم می‌شود:
•    نوع وراثتی (ATTRv) که ناشی از جهش‌های ژنتیکی در ژن ترانس‌تایرتین است،
•    نوع وحشی (ATTRwt) که در افراد مسن بدون جهش ژنتیکی رخ می‌دهد.

علت بیماری:

سندرم ترانس‌تایرتین آمیلوئیدوزیس (ATTR) عمدتاً ناشی از جهش در ژنTTR  است که روی بازوی بلند کروموزوم 18 (18q12.1)  قرار دارد. توارث این بیماری معمولاً به صورت اتوزومال غالب است، به این معنی که وجود یک نسخه معیوب از ژن کافی است تا بیماری ایجاد شود. ژن TTR کدکننده پروتئینی به نام ترانس‌تایرتین است که نقش انتقال ویتامین A (رتینول) و هورمون تیروکسین (T4) را در خون ایفا می‌کند.
جهش‌های موجود در این ژن باعث ایجاد تغییراتی در ساختار پروتئین ترانس‌تایرتین می‌شوند که منجر به ناپایداری و بازنشستگی (unfolding) ناقص پروتئین می‌شود. این حالت باعث می‌شود پروتئین به جای شکل طبیعی چهارگانه (tetrameric)  به صورت فیبریل‌های آمیلوئیدی در بافت‌های مختلف بدن تجمع یابد و عملکرد آن‌ها را مختل کند.

علائم بالینی:

بیماری ATTR دارای چند فرم بالینی است که عمدتاً به محل تجمع آمیلوئید بستگی دارد:
1.    فرم نوروپاتیک: درگیری سیستم عصبی محیطی با علائم نوروپاتی محیطی شامل بی‌حسی، سوزش، درد، ضعف عضلانی و اختلالات گوارشی (مانند مشکلات در بلع و یبوست).
2.    فرم لپتومنینژئال: درگیری پرده‌های مغزی (leptomeninges) که ممکن است به علائم عصبی مرکزی مانند سردرد، مشکلات شناختی و اختلالات حرکتی منجر شود. این فرم نادرتر است.
3.    فرم قلبی-عروقی: رسوب آمیلوئید در عضله قلب که منجر به کاردیومیوپاتی (اغلب کاردیومیوپاتی restrictive ) و نارسایی قلبی می‌شود. علائم شامل تنگی نفس، خستگی، تورم اندام‌ها و نارسایی قلبی است.

علائم و نشانه‌ها بر اساس اندام‌های درگیر:

•    قلب: تنگی نفس (به ویژه در فعالیت)، خستگی، تورم در پاها و مچ‌ها، نارسایی قلبی.
•    اعصاب: بی‌حسی، گزگز، درد سوزشی در دست‌ها و پاها، ضعف عضلانی، اختلالات خودکار مانند مشکلات گوارشی (یبوست، اسهال)، اختلالات جنسی و افت فشار خون وضعیتی.
•    چشم: تاری دید، آب مروارید، گلوکوم (بیماری افزایش فشار داخل چشم).
•    کلیه: در موارد پیشرفته ممکن است نارسایی کلیه رخ دهد.
•    سایر اختلالات: وجود لیپوم‌های زیرجلدی (توده‌های چربی نرم) در برخی بیماران گزارش شده است.

تشخیص:

تشخیص سندرم ترانس‌تایرتین آمیلوئیدوزیس (ATTR) بر اساس یافته‌های بالینی، معاینات فیزیکی و آزمایش‌های تخصصی انجام می‌شود. در فرم‌های نوروپاتیک، استفاده از الکترومایوگرافی (EMG) و نوروگرافی برای ارزیابی اختلالات عصبی محیطی کاربرد دارد و می‌تواند شدت نوروپاتی را مشخص کند (به جای الکترواکانسفالوگرام که بیشتر برای ارزیابی فعالیت مغزی است).
در فرم قلبی، الکتروکاردیوگرام (ECG) و به‌خصوص اکوکاردیوگرافی، به همراه تصویربرداری با رزونانس مغناطیسی قلب    (Cardiac MRI)  و اسکن با تکنیک‌های هسته‌ای مانند (اسکن تکنسیوم-m99) در تشخیص آمیلوئیدوز قلبی بسیار کمک‌کننده هستند.
اما دقیق‌ترین روش تشخیص قطعی، انجام آزمایش ژنتیکی مولکولی برای شناسایی جهش‌های ژن TTR  است. همچنین، نمونه‌برداری بافتی و رنگ‌آمیزی مخصوص آمیلوئید (مانند رنگ‌آمیزی کنکورکس قرمز) برای تأیید تشخیص در برخی موارد به کار می‌رود.

شیوع:

مطالعات اخیر نشان داده‌اند که آمیلوئیدوز ATTR در بخش قابل توجهی از بیماران مبتلا به نارسایی قلبی با کسر تخلیه حفظ شده (HFpEF) نقش دارد؛ برآورد می‌شود که شیوع این بیماری در این جمعیت بین 11 تا 19 درصد متغیر باشد.
شیوع ATTR با افزایش سن افزایش می‌یابد و در مردان نسبت به زنان بیشتر دیده می‌شود. همچنین شیوع آن در مناطق جغرافیایی خاص، مانند شمال پرتغال و برخی مناطق ژاپن، بالاتر گزارش شده است.

درمان:

در حال حاضر، درمان قطعی برای سندرم ATTR وجود ندارد و مدیریت بیماری عمدتاً حمایتی و علامتی است. درمان به صورت چندرشته‌ای و با مشارکت تیمی از متخصصان شامل متخصصین مغز و اعصاب، قلب و عروق، هماتولوژی، گوارش، جراحی و سایر حوزه‌های مرتبط انجام می‌شود.
هدف درمان کاهش علائم، بهبود کیفیت زندگی و جلوگیری از پیشرفت بیماری است. درمان‌های نوین دارویی، از جمله داروهایی که ساختار ترانس‌تایرتین را تثبیت می‌کنند (مانند تافامیدیس) یا روش‌های حذف آمیلوئید، اخیراً وارد عرصه شده‌اند و امیدهایی در درمان بیماری ایجاد کرده‌اند.

همچنین، مشاوره ژنتیک برای خانواده‌های مبتلا اهمیت بالایی دارد، به خصوص برای والدینی که قصد دارند فرزند سالمی داشته باشند.

تهیه کننده: ساغر ذاکری بخش مولکولی آزمایشگاه نوبل اصفهان