بیماری فنیل‌کتونوری (PKU)

 در بیش از 90 % موارد، این بیماری به دلیل کاهش یا نبود فعالیت آنزیمی به نام فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز (PAH) در کبد به وجود می‌آید. این آنزیم وظیفه دارد اسید آمینه ضروری فنیل‌آلانین (Phe)  را به ماده‌ای دیگر به نام تیروزین (Tyr) تبدیل کند. برای انجام این واکنش، بدن به یک ماده کمکی (کوفاکتور) به نام تتراهیدروبیوپترین (BH4) نیاز دارد. اگر آنزیم PAH  یا کوفاکتور BH4 به‌درستی کار نکنند، فنیل‌آلانین در خون و بافت‌های بدن، به‌ویژه در مغز، تجمع پیدا می‌کند. این ماده از طریق ادرار هم دفع می‌شود، اما اگر درمان مناسب صورت نگیرد، می‌تواند منجر به آسیب‌های دائمی عصبی شود. تیروزین حاصل از این مسیر برای ساخت رنگ‌دانه ملانین، هورمون‌های تیروئیدی و نوروترنسمیترهای مهم مانند دوپامین و نورآدرنالین ضروری است. بنابراین، کمبود تیروزین می‌تواند باعث روشن‌شدن رنگ پوست، مو و چشم‌ها و همچنین مشکلات پوستی شود. در غیاب مسیر اصلی، فنیل‌آلانین از مسیرهای فرعی به موادی مثل فنیل‌پیرووات و فنیل‌استات تبدیل و از طریق کلیه‌ها دفع می‌شود.

علائم بالینی و زمان بروز

PKU  معمولا در ماه‌های اول زندگی خود را نشان می‌دهد. اگر بیماری به‌موقع تشخیص داده نشود و درمان صورت نگیرد، می‌تواند باعث مشکلات جدی مانند:
تأخیر رشد ذهنی و جسمی
کاهش رشد دور سر (میکروسفالی)
تشنج و لرزش
اختلالات رفتاری مثل بیش‌فعالی و اضطراب
الگوهای رفتاری تکراری یا کلیشه‌ای شود. 
شدت این علائم معمولاً با میزان فنیل‌آلانین در خون رابطه مستقیم دارد.

تشخیص 

تشخیص این بیماری از طریق غربالگری نوزادان در روزهای دوم تا پنجم پس از تولد انجام می‌شود. در صورت مشکوک بودن نتیجه، آزمایش‌های تکمیلی از جمله بررسی جهش‌های ژن PAH (واقع بر کروموزوم 12) انجام می‌گیرد.
پس از تأیید تشخیص، درمان فوری آغاز می‌شود. مهم‌ترین بخش درمان، رژیم غذایی کم‌فنیل‌آلانین است. همچنین، بیماران نیاز به پایش مداوم سطح فنیل‌آلانین خون دارند تا از بروز آسیب‌های مغزی پیشگیری شود. سطح مطلوب فنیل‌آلانین در خون باید در محدوده زیر حفظ شود:
کودکان 0 تا 12سال: بین 120 تا 360 میکرومول در لیتر
افراد بالای 12سال: بین 120 تا 600 میکرومول در لیتر

روش‌های آزمایشگاهی اندازه‌گیری سطح فنیل‌آلانین

پایش دقیق سطح فنیل‌آلانین (Phe) در خون، نقش کلیدی در تشخیص، مدیریت و پیگیری درمان بیماری فنیل‌کتونوری (PKU) دارد. روش‌های مختلفی برای سنجش مقدار فنیل آلانین در نمونه خون استفاده می‌شود که شامل موارد زیر است:

* آزمون گاتری (Guthrie Test):

اولین روش استاندارد غربالگری PKU که بر اساس رشد باکتری Bacillus subtilis در حضور فنیل‌آلانین بالا طراحی شده است. در این تست، نمونه خون نوزاد از پاشنه پا گرفته شده و روی محیط کشت مخصوص قرار داده می‌شود. رشد باکتری نشان‌دهنده افزایش سطح فنیل‌آلانین است.
- این روش اگرچه ساده و ارزان است، اما از نظر دقت و حساسیت محدودیت‌هایی دارد و امروزه بیشتر جنبه تاریخی و آموزشی دارد.

* روش‌های رنگ‌سنجی (Colorimetric) و فلورسانسی (Fluorometric):

روش‌هایی سریع و مقرون‌به‌صرفه هستند که بر پایه تولید رنگ یا نور فلورسانس متناسب با غلظت فنیل‌آلانین عمل می‌کنند. اندازه‌گیری با دستگاه‌های اسپکتروفوتومتر یا فلورومتر انجام می‌شود و نتیجه به‌صورت کمی گزارش می‌شود.
- این روش‌ها بیشتر برای پایش‌های دوره‌ای و مراکز با امکانات محدود کاربرد دارند.

 * کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا (HPLC): 

روش استاندارد طلایی برای اندازه‌گیری دقیق اسیدهای آمینه از جمله فنیل آلانین و تیروزین است. در این روش، نمونه خون پس از آماده‌سازی وارد ستون کروماتوگرافی می‌شود و ترکیبات بر اساس ویژگی‌های شیمیایی‌شان جدا و توسط دتکتور شناسایی می‌شوند.
- HPLC دارای دقت، حساسیت و تکرارپذیری بالا است و در آزمایشگاه‌های تخصصی متابولیک کاربرد گسترده‌ای دارد.

* طیف‌سنجی جرمی با اتصال به کروماتوگرافی مایع یا گازی (LC-MS / GC-MS):

پیشرفته‌ترین و دقیق‌ترین روش برای شناسایی و اندازه‌گیری اختلالات متابولیک مانند PKU است. این روش می‌تواند مقادیر بسیار اندک فنیل‌آلانین را به‌صورت همزمان با سایر اسیدهای آمینه اندازه‌گیری کند و از دقت و اختصاصیت بسیار بالایی برخوردار است.
- با وجود هزینه بالا و نیاز به تجهیزات پیشرفته، در برنامه‌های غربالگری نوزادان و تأیید تشخیص نقش مهمی دارد.

مدیریت رژیم غذایی در فنیل‌کتونوری  (PKU)

اساس درمان PKU، رعایت یک رژیم غذایی سخت‌گیرانه و کم‌فنیل‌آلانین است. این رژیم باید بلافاصله پس از تشخیص بیماری، ترجیحاً از هفته اول تولد شروع شود و در تمام طول عمر ادامه یابد.

اصول رژیم غذایی در بیماران PKU شامل موارد زیر است:

حذف یا محدودسازی شدید مصرف غذاهای غنی از پروتئین مانند: گوشت، ماهی، تخم‌مرغ، لبنیات، حبوبات و مغزها
تأمین پروتئین مورد نیاز بدن از طریق فرمول‌های پزشکی ویژه که فاقد فنیل‌آلانین هستند. این فرمول‌ها به رشد طبیعی کودک کمک می‌کنند بدون آنکه سطح فنیل آلانین در خون بالا برود.
استفاده از سبزیجات، میوه‌ها و غلات کم‌پروتئین به‌عنوان منابع غذایی مجاز
مصرف محصولات غذایی مخصوص بیماران PKU مانند نان، آرد، ماکارونی و سایر مواد غذایی کم‌پروتئین که به‌طور اختصاصی تولید شده‌اند.
بهره‌گیری از منابع جدید پروتئینی مانند گلیکوماکروپپتیدها (GMP) که مقدار فنیل‌آلانین بسیار کمی دارند و طعم بهتری نسبت به مکمل‌های سنتی دارند
استفاده از اسیدآمینه‌های خنثی با وزن مولکولی بالا (LNAAs) که می‌توانند با رقابت در عبور از سد خونی-مغزی، از ورود بیش از حد فنیل‌آلانین به مغز و اثرات سمی آن جلوگیری کنند
* میزان دقیق دریافت روزانه فنیل‌آلانین باید بر اساس نتایج آزمایش‌های منظم خون و زیر نظر تیم تخصصی تغذیه و پزشک متابولیسم تنظیم شود.

روش‌های نوین درمان PKU

پژوهش‌های جدید در حال گسترش روش‌های درمانی مکمل برای بیماران PKU هستند که می‌توانند گزینه‌هایی فراتر از رژیم غذایی فراهم کنند:

مصرف کوفاکتور BH4 (ساپروپترین): این دارو می‌تواند در برخی بیماران باعث افزایش فعالیت آنزیم PAH باقیمانده و در نتیجه کاهش سطح فنیل‌آلانین شود.
آنزیم‌درمانی جایگزین: آنزیمی به نام فنیل‌آلانین آمونیاک لیاز (PAL) در حال طی مراحل کارآزمایی بالینی است که می‌تواند با تجزیه مستقیم فنیل آلانین به کاهش سطح آن کمک کند.
ژن‌درمانی: این روش به‌عنوان یک راهکار آینده‌نگر، با هدف اصلاح پایدار نقص ژنتیکی در حال بررسی‌های پیش‌بالینی و بالینی قرار دارد.
جمع‌بندی نهایی 
فنیل‌کتونوری (PKU) یک بیماری ارثی و نادر است که اگر به‌موقع تشخیص داده نشود، می‌تواند باعث آسیب‌های جدی و دائمی به مغز کودک شود.
 خوشبختانه با انجام غربالگری نوزادان در چند روز اول تولد و رعایت دقیق رژیم غذایی کم‌فنیل‌آلانین، می‌توان از بروز این مشکلات جلوگیری کرد.
 مهم‌ترین نکات برای والدین: آزمایش غربالگری نوزادان را جدی بگیرید.
 در صورت تشخیص PKU، رژیم غذایی خاص و محدودیت شدید مصرف پروتئین باید از همان نوزادی شروع شود و مادام‌العمر ادامه داشته باشد. کودک باید تحت نظر تیم تخصصی تغذیه و پزشک متابولیسم باشد و مرتب آزمایش خون بدهد. امروزه با کمک مکمل‌ها، غذاهای پزشکی ویژه و روش‌های نوین درمانی، کودکان مبتلا به PKU می‌توانند زندگی سالم و طبیعی داشته باشند.
* اگر فرزندتان PKU دارد، با آگاهی، حمایت و پیگیری مستمر، آینده‌ای روشن برای او بسازید.

تهیه کننده: فاطمه بیاتی کارشناس ارشد ژنتیک،  آزمایشگاه تشخیص طبی نوبل اصفهان