تالاسمی

تالاسمی (THALASSEMIA):
تالاسمی  یکی از سندروم های ژنتیکی و یک اختلال خونی ارثی (هموگلوبینوپاتی)میباشد.  تالاسمی یکی ازاختلالات هموگلوبینی نسبتا شایع  در ایران بشمار می‌رود که نوع بتا تالاسمی ماینور بیشترین شیوع رادارد لذا به منظور غربالگری و پیشگیری از نوع شدید آن برنامه ریزی های منظم هر ساله در کشور اجرا می شود.

انواع تالاسمی :

از نظر ژنوتیپی  به دو دسته آلفا تالاسمی و بتا تالاسمی تقسیم بندی میشوند .که زنجیره آلفا را چهار ژن آلفا و زنجیره بتا را دو ژن بتا کد میکند .اختلال در ژن کد کننده آلفا منجر به آلفا تالاسمی و اختلال در ژن کد کننده زنجیره بتا -بتا تالاسمی را به دنبال دارد .شایع ترین اختلال در کشور ایران مربوط به زنجیره بتا میباشد هرچند موارد آلفا هم وجود دارد .از نظر فنوتیپی نیز 3 دسته تالاسمی ماژور (شدید)-تالاسمی ماینور (خفیف)تالاسمی اینترمدیا (متوسط)وجود دارد .نوع ماژور نیاز به مراقبت های شدید و تزریق خون مکرر دارد ولی نوع ماینور اکثرا حتی بدون علامت خاصی از کم خونی است .

انواع تالاسمی ومحاسبه ریسک خطر توارث تالاسمی در ازدواج:
تالاسمی از نظر ژنتیکی  به دو نوع آلفا تالاسمی (اختلال در زنجیره آلفا هموگلوبین)و بتا تالاسمی(اختلال در زنجیره بتا هموگلوبین) است که خود بتا تالاسمی هم شامل تالاسمی ماژور (تالاسمی شدید) و تالاسمی مینور (تالاسمی خفیف) می‌باشد. افراد مبتلا به تالاسمی مینور در واقع کم خونی مشکل‌سازی ندارند، ولی اگر دو فرد تالاسمی مینور با هم ازدواج کنند به احتمال 25% فرزندنشان دچار تالاسمی شدید ماژور خواهد بود و 25% فرزندشان سالم و 50% آنها تالاسمی مینور خواهند داشت.توارث و انتقال ژن ها در دو فرد ماینور (اکثرا بدون علامت ظاهری و حتی کم خونی)به طور کلاسیک از الگوی زیر مطابقت میکند. 

هموگلوبینوپاتی ها بسیار متنوع اند و الگوهای زیادی دارند که در بررسی های تشخیصی اهمیت به سزایی دارند .بررسی و جداسازی آنها براساس متد الکتروفورزیس و HPLC به همراه تست های تائیدی و نهایتا بررسی ملکولی میباشد. 

آلفا تالاسمی:
علت آلفا تالاسمی حذف یک یا چند ژن از 4 ژن سازنده زنجیره آلفاست، هر چه تعداد ژنهای حذف شده بیشتر باشد بیماری شدیدتر می‌شود و براساس تعداد ژنهای حذف شده به 4 گروه تقسیم می‌شوند.
• هیدروپس فتالیس: که حذف هر 4 ژن آلفا را دارند و هموگلوبین ساخته شده فقط از زنجیره‌های گاما تشکیل شده است و وخیم‌ترین نوع آلفا تالاسمی است و با حیات خارج رحمی منافات دارد و جنین هنگام تولد مرده است و یا مدت کوتاهی پس از تولد می‌میرد. این جنین‌ها دچار ادم شدید هستند.
• بیماری هموگلوبین H: که در اثر حذف 3 ژن آلفا گلوبین بوجود می‌آید. بیماران دچار کم خونی هیپوکروم میکروسیتیک بوده و بزرگی طحال در آنها دیده می‌شود. در بعضی مواقع ممکن است نیاز به تزریق خون داشته باشند و در صورت کم خونی شدید و نیاز به انتقال خون باید طحال برداشته شود.
• صفت آلفا تالاسمی 1: که 2 ژن آلفا حذف شده و از هر لحاظ شبیه بتا تالاسمی مینور است.
• صفت آلفا تالاسمی 2: که فقط یک ژن از 4 ژن حذف شده و یک حالت ناقل ژن ، خاموش و  اکثرا بدون علامت است.

آلفا تالاسمی


بتا تالاسمی:
تالاسمی بتا در اثر نقص در تولید زنجیره بتا ایجاد میشود. وراثت این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب است و در نتیجه والدین ناقل به احتمال 25 درصد ممکن است صاحب فرزند بیمار شوند. تشخیص پیش از تولد تالاسمی بتا در دو مرحله تشخیص ناقلین (مرحله اول) و تشخیص پیش از تولد (مرحله دوم ) انجام می¬گیرد.کلاستر ژنی بتا تالاسمی روی کروموزم 11 قرار دارد. در این کلاستر علاوه بر ژن بتا گلبولین ژن‌های دلتا (δ)، گاما (Gγ, Aγ) و اپسیلون (ε) نیز قرار دارد. این ژن‌ها در مراحل مختلف جنینی بروز می‌یابند. ژن بتا در بزرگسالان بروز می‌کند. افراد نرمال دو نسخه از ژن بتا دارند (β/β). شدت بیماری بستگی به نوع جهش افراد دارد. بعضی از جهش‌های ژن بتا مثل حذف‌های ژنی باعث می‌شود تولید این پروتئین به طور کامل از بین برود (β0) و برخی جهش‌ها مانند جابه‌جایی هایی که در نواحی تنظیمی ژن اتفاق می‌افتد منجر به کاهش میزان تولید این پروتئین می‌شوند (β+). افراد ناقل (Minor) که مبتلایان به خصیصه بتا تالاسمی نامیده می‌شوند (Triat) به دو صورت β/β0 وβ/β+ دیده می شوند. بیماران دارای ژنوتیپ β+/β+ فنوتیپ حد واسط نشان می‌دهند. این افراد معمولاً زندگی نرمال دارند اما بسته به شدت کم خونی در مواردی چون بیماری و یا بارداری نیازمند دریافت خون می‌شوند. افراد ماژور β0 /β0 و β0 /β+ کم خونی شدید دارند . گلبول‌های قرمز این افراد ناکارآمد هستند. تولید خون در مغز استخوان های این افراد شدت می‌یابد که این امر در دراز مدت باعث تغییر شکل استخوان‌ها به ویژه استخوان‌های پهن می‌شود. همچنین این بیماران نیاز به دریافت خون دارند که بیماران را با عوارضی چون افزایش میزان آهن رو‌به‌رو می‌کند. به دلیل کم خونی و بالا رفتن آهن بدن نارسایی قلبی و آریتمی (ناهماهنگی ضربان قلب) نیز ایجاد می شود. پوست زرد رنگ، تغییرات در کبد، طحال و مثانه دیده می‌شود.

دلتا تالاسمی:
تالاسمی دلتا-بتا نوعی تالاسمی است و از نظر وراثت توارث اتوزومی مغلوب دارد. فرد مبتلا به تالاسمی دلتا-بتا معمولاً بدون علامت است ، اما در مواردی که گلبول های قرمز به طور غیر طبیعی کوچک باشندمیکروسیتوز می تواند رخ دهد.

دلتا تالاسمی

تالاسمی ماژور:
تالاسمی ماژور یا آنمی کولی به علت حذف یا جهش در هر دو ژن سازنده زنجیره بتا ایجاد می‌شود و به این ترتیب یا هیچ زنجیره بتایی ساخته نمی‌شود و یا به مقدار کمی ساخته می‌شود. در نتیجه بدن کمبود این زنجیره‌ها را با ساخت زنجیره‌های آلفا جبران می‌کند که این زنجیره‌های آلفای اضافی برای گلبولهای قرمز سمی هستند و با رسوب بر روی سلولهای گلبول قرمز باعث می‌شوند که گلبولهای قرمز در مغز استخوان و در داخل خون تخریب شده و زنجیره‌های آلفا در مغز استخوان رسوب می‌کنند. از طرفی به علت خونسازی غیر موثر ، مراکز خونساز خارج مغز استخوان ، ازجمله کبد و طحال شروع به خونسازی می‌کنند و بزرگ می‌شوند.بیماری معمولا بصورت کم خونی شدید در 6 ماهه اول زندگی کودک تظاهر می‌کند و درصورت عدم شروع تزریق خون ، بافت مغز استخوان و مکانهای خونساز خارج مغز استخوان فعال و بزرگ شده و باعث بزرگی مغز استخوانها به خصوص استخوانهای پهن (صورت و جمجمه) و بزرگی کبد و طحال می‌شوند.

تالاسمی ماژور

علائم بیماری:
• کم خونی شدید به طوریکه برای بقاء بیمار تزریق مکرر خون لازم است.
• افزایش حجم شدید مغز استخوان به خصوص در استخوانهای صورت و جمجمه ، منجر به ایجاد چهره خاص در افراد بیمار تالاسمی میشود. (چهره موش خرمایی).
• اختلال رشد دربچه‌های بزرگتر
• رنگ پریدگی ، زردی و گاهی پوست ممکن است به دلیل رنگ پریدگی و یرقان و رسوب ملانین به رنگ مس در آید.
• بزرگی کبد و طحال ، در سنین بالاتر گاهی طحال به حدی بزرگ می‌شود که باعث تخریب بیشتر گلبولهای قرمز می‌شود.
• علایم ناشی از رسوب آهن در بافتهای مختلف از جمله پانکراس و قلب و غدد جنسی و ایجاد دیابت و نارسایی قلبی و تاخیر در بلوغ.
• استخوانها نازک شده و مستعد شکستگی می‌شوند.
تشخیص:
در آزمایش خون تالاسمی ماژور گلبولهای قرمز خون کوچک و کم رنگ خواهد بود (کم خونی هیپوکروم میکروسیتوز). افت شدید هموگلوبین به مقادیر کمتر از 5 گرم در دسی لیتر وجود دارد. بیلی روبین سرم به علت تخریب سلولها افزایش می‌یابد. تشخیص قطعی با الکتروفورز هموگلوبین انجام می‌شود که در تالاسمی ماژور هموگلوبین A طبیعی ساخته نمی‌شود و 98% هموگلوبین‌ها را هموگلوبین F تشکیل می‌دهد و هموگلوبین A2 نیز معمولاافزایش پیدا می‌کند.
عوارض:
از عوارض تالاسمی یک سری از عوارض از جمله اختلال رشد و تغییر قیافه بیمار و بزرگی کبد و طحال که به علت خود بیماری است و یکسری عوارض دیگر ناشی از درمان تالاسمی است. اصلی‌ترین این عارضه هموسیدوز یا هموکروماتوز است.
هموسیدروز به رسوب آهن در بافتها گفته می‌شود که نتیجه غیر قابل اجتناب تزریق طولانی مدت خون است. در هر نیم لیتر خونی که به بیمار تزریق می‌شود، حدود 200mg آهن به بافتها منتقل می‌کند که این مقدار آهن نمی‌تواند از بدن دفع شود و در بافتها رسوب می‌کند و باعث نارسایی در بافتها می‌گردد. بخصوص رسوب آهن در قلب و پانکراس و غدد ، مشکل اصلی این بیماران خواهد بود که باعث نارسایی پانکراس و دیابت ، نارسایی قلبی و نارسایی غدد جنسی و تیروئید و ... می‌شود.
روند بیماری:
امروزه با توجه به درمانهای موجود بیماران تا 30 سالگی هم زنده می‌مانند. و اینها بچه‌هایی با رشد ناقص هستند و شایعترین علت مرگ آنها نارسایی قلبی به علت هموسیدروز و همچنین به علت تزریق خون و افزایش بار قلب می‌باشد.
درمان:
تالاسمی شدید و درمان نشده همیشه باعث مرگ در دوران کودکی می‌گردد. در صورت تزریق مکرر خون و حفظ سطح مناسبی از خون می‌توان طول عمر ا افزایش داد و تا حد زیادی مانع از تغییرات استخوانی و اختلال رشد گردید. پس درمان تالاسمی عبارت است از:
• تزریق دراز مدت خون: هدف از تزریق خون مکرر برای بیمار حفظ هموگلوبین بیمار در سطح بالای 10 است.
• دفروکسامین: مشکل اصلی بیماران تالاسمی بعد از سالها ، هموسیدروز و اضافه بار آهن است، که می‌توان آن را به کمک تزریق مرتب دفروکسامین به صورت زیر جلدی یا وریدی تخفیف داد. این دارو با آهن ترکیب شده و از ادرار دفع می‌شود. البته مقدار زیاد این دارو ممکن است باعث واکنش پوستی در محل تزریق و یا عوارض عصبی به ویژه در دستگاه بینایی و شنوایی شود. بنابراین این دارو به تنهایی برای پیشگیری دراز مدت از مسمومیت با آهن کافی نیست.

برداشتن طحال: اگر بزرگی طحال ، نیاز به تزریق خون را بیشتر کند طحال برداشته می‌شود تا نیاز به خون کاهش یابد. پیوند مغز استخوان: درمان قطعی بیماری با پیوند مغز استخوان است. که البته با موفقیت 100% همراه نیست. و در برخی بیماران نیز سلولهای تالاسمی مجددا رشد می‌کنند.
تالاسمی مینور:
تالاسمی مینور معمولا بدون علامت بوده و علایم بالینی واضح ندارند و بطور عمده در تست‌های چکاپ به صورت اتفاقی تشخیص داده می‌شوند. این افراد کم خونی مختصر (هموگلوبین بیش از 10) با سلولهای گلبول قرمز کوچک و کم رنگ (هیپوکروم میکروسیتر) دارند که معمولا مشکل‌ساز نمی‌باشد.تالاسمی مینور در نتیجه اختلال یکی از دو ژن سازنده زنجیره گلوبین بتا به وجود می‌آید که این ژن ناقص یا از پدر و یا از مادر به فرد به ارث رسیده است، در نتیجه کاهش یا فقدان ساخت زنجیره بتا از یک ژن اتفاق می‌افتد و به دنبال آن هموگلوبین A2 تا حدود %7-3.5 افزایش می‌یابد و گاهی افزایش هموگلوبین F در حدود %1-5 دیده می‌شود.تنها نکته‌ای که در تالاسمی خفیف یا مینور درخور توجه است، این است که این افراد موقع ازدواج نباید با یک فرد شبیه خود (تالاسمی مینور) ازدواج کنند.

تالاسمی مینور

علائم بالینی در بیماری تالاسمی مینور:
ضعف و بیحالی -رنگ پریدگی- استرس و بی قراری-کاهش رشد
پیشگیری از تالاسمی چگونه است؟
• موثرترین راه پیشگیری از تالاسمی،غربالگری این بیماری در سطح جمعیتی و بررسی مولکولی افرادی که در معرض خطر این بیماری هستند.
• بررسی کم خونی از طریق آزمایش خون
• آزمایشات جنینی در هفته های اول بارداری
در هر حال امکان پیشگیری از فرزند مبتلا به تالاسمی وجود دارد.حتی مواقعی که دو نفر ناقل این بیماری هستند(تالاسمی مینور) در صورت نظارت دقیق میتوانند باهم ازدواج کنند و با بررسی های قبل بارداری و در زمان بارداری صاحب فرزند سالم از نظر تالاسمی شوند.
آزمایشات قابل انجام برای پیشگیری و تشخیص تالاسمی:
• CBC
• Reticulocyte Count (Retic Count)
• Fe(Serum)
• ferritin
• الکتروفورزیس (Hb elect)
• کروماتوگرافی ستونی
• بررسی ملکولی جهش‌های ژن بتا گلوبین از طریق :
• Multiplex PCR
• GAP_PCR
• ARMS PCR
• توالی یابی ژنوم
عوامل خطر تالاسمی مینور در دوران بارداری چیست ؟
خطر ابتلا به تالاسمی مینور در حالات زیر در دوران بارداری افزایش میابد:
داشتن دو بارداری با فاصله کم -بارداری با بیش از یک جنین- استفراغ مداوم -مصرف قرص آهن ناکافی- داشتن یک قاعدگی سنگین قبل از بارداری- سابقه کم خونی قبل از بارداری
علائم تالاسمی مینور در دوران بارداری شامل چه مواردی می شود ؟
خستگی وضعف- پوست رنگ پریده یا زرد -ضربان قلب نامنظم ت-نگی نفس -سرگیجه یا حواس پرتی -درد قفسه سینه -دست و پاهایی سرد -سر درداگر پدرو مادر مبتلا به تالاسمی  ماینور باشند ، برای تشخیص ابتلای جنین یکی از آزمایش های زیر پیشنهاد می شود.
نمونه برداری از پرز کوریونی(CVS):
در این روش بین حدود هفته 11 تا 14 بارداری یک نمونه کوچک از جفت برای آزمایش DNA گرفته می شود .
آمنیوسنتز :
در این روش بعد از هفته 15 بارداری مایع آمنیوتیک اطراف کودک آزمایش می شود. با این آزمایش می توانید از شدت بیماری کودک اطلاعاتی بدهد. در تشخیص اشکال شدیدتر تالاسمی، برخی از والدین به دلیل ترس در مورد کیفیت زندگی کودکشان، تصمیم برای خاتمه دادن به بارداری می گیرند.
چگونه می توان از تالاسمی مینور در دوران بارداری پیشگیری و آن را درمان کرد؟
ویتامین پریناتال به طور معمول حاوی آهن می باشد. مصرف ویتامینی حاوی آهن قبل از تولد می تواند به پیشگیری و درمان تالاسمی مینور در دوران بارداری کمک کند. مصرف اسید فولیک:تالاسمی ممکن است خطر ابتلای نوزاد به نقایص لوله عصبی مانند اسپینا بیفیدا را افزایش دهد. چه فرد دچار تالاسمی باشد چه نباشد براسا س وزن مادر پزشک متخصص دوز مشخصی از داروی اسید فولیک را سه ماه قبل از بارداری تجویز میکند .
برخی از منابع غذایی حاوی آهن عبارتند از:
گوشت قرمز-مرغ و ماهی بدون چربی -غلات صبحانه غنی شده با آهن -آب آلو -لوبیا خشک -نخود فرنگی حاوی آهن میباشد. آهن موجود در محصولات حیوانی مانند گوشت به راحتی جذب می شود. برای تقویت جذب آهن از منابع گیاهی و مکمل ها، آن ها را با یک ماده غذایی یا نوشیدنی حاوی ویتامین C زیاد مانند آب پرتقال، آب گوجه فرنگی یا توت فرنگی و یا آنتی اکسیدان ها مصرف شود . چنان چه مکمل های آهن را با آب پرتقال مصرف میشود از انواع محصولات غنی شده حاوی کلسیم اجتناب شود. درست است که کلسیم یک ماده مغذی اساسی در دوران بارداری محسوب می شود اما از طرفی ممکن است که باعث کاهش جذب آهن شود.حال اگر علت تالاسمی کمبود آهن، سابقه بای پس معده و جراحی روده کوچک باشد، انواع دیگر قرص آهن تجویز خواهد شد.

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/thalassemia/symptoms-causes/syc-20354995
https://www.cdc.gov/ncbddd/thalassemia/facts.html
https://kidshealth.org/en/parents/thalassemias.html


ساغر ذاکری –واحد تحقیق و توسعه آزمایشگاه پاتوبیولوژی نوبل